Полное программирование с помощью четырех факторов Яманаки связано с риском бесконтрольного роста клеток и образования тератом — типа опухоли, которая может вызвать частично или полностью развитые ткани, такие как зубы, мышцы и кости. Целью Синклера было использовать этот процесс перепрограммирования, чтобы помочь клеткам восстановить их правильные инструкции, и вместе со своим аспирантом Юаньченом Лу он начал исследования, в которых участвовало всего три гена, оставив без внимания тот, который больше всего связан с раком. Не было никакой гарантии, что использование трех факторов приведет к перепрограммированию, поскольку во всех предыдущих исследованиях использовались все четыре фактора. И в течение трех лет Лу выяснял, почему: работая с мышами, страдающими от возрастной потери зрения, например, от глаукомы, он изо всех сил пытался перепрограммировать ганглиозные клетки сетчатки с помощью всего трех факторов. Эксперимент за экспериментом терпел неудачу. Обезумевший Лу разыскал Синклера, надеясь перейти к другому проекту. «Он сказал, что обращение старения вспять — это, вероятно, самый сложный биологический вопрос в мире, и что если бы это было легко, это уже было бы решено», — говорит Лу. Но по крайней мере один фактор работал в пользу Лу. «Устранение четвертого фактора позволило остальным трем факторам стать достаточно маленькими, чтобы вписаться в вирусный инструмент, который мы предлагали. [animals]«Если бы эти три гена были немного больше, мы бы не смогли поместить их в вирусный вектор».
